วาล์ว RTP และพอร์ตระบบถ่ายโอนอย่างรวดเร็วในการผลิตปลอดเชื้อ

ในการผลิตยา การผลิตผลิตภัณฑ์ยาปลอดเชื้อจำเป็นต้องมีความมุ่งมั่นอย่างแน่วแน่ในการควบคุมการปนเปื้อนในทุกขั้นตอนของกระบวนการ หนึ่งในช่วงเวลาที่ต้องใช้เทคนิคมากที่สุดในขั้นตอนการทำงานปลอดเชื้อคือการถ่ายโอนวัสดุ เช่น ส่วนประกอบ ภาชนะ อุปกรณ์ หรือผลิตภัณฑ์ระหว่างดำเนินการ ระหว่างพื้นที่ที่มีการจำแนกประเภทความสะอาดที่แตกต่างกัน ทุกครั้งที่มีการเปิดเครื่องแยก ระบบจำกัดการเข้าถึง (RABS) หรือห้องปลอดเชื้อเพื่อนำหรือเอาวัสดุออก ทางเดินที่เป็นไปได้สำหรับจุลินทรีย์ อนุภาค และการปนเปื้อนข้ามจะถูกสร้างขึ้น พอร์ต Rapid Transfer System หรือที่เรียกกันทั่วไปว่าพอร์ต RTP หรือ วาล์วอาร์ทีพี มีอยู่โดยเฉพาะเพื่อขจัดความเสี่ยงดังกล่าวโดยทำให้สามารถขนย้ายวัสดุที่บรรจุครบถ้วนและรับประกันความปลอดเชื้อได้โดยไม่เกิดการแตกหักในสภาพแวดล้อมที่ได้รับการควบคุม การทำความเข้าใจวิธีการทำงานของพอร์ต RTP วิธีการตรวจสอบความถูกต้อง และวิธีการเลือกระบบที่เหมาะสมสำหรับการใช้งานด้านเภสัชกรรมเฉพาะเจาะจงถือเป็นความรู้พื้นฐานสำหรับทุกคนที่เกี่ยวข้องกับการออกแบบกระบวนการปลอดเชื้อ คุณสมบัติของโรงงาน หรือการควบคุมการปนเปื้อน

ปัญหาหลักที่พอร์ต RTP แก้ไขในการผลิตยาปลอดเชื้อ

การผลิตยาปลอดเชื้อกำหนดให้ผลิตภัณฑ์ปลอดเชื้อต้องไม่สัมผัสกับพื้นผิวหรือสภาพแวดล้อมที่ไม่ผ่านการฆ่าเชื้อตั้งแต่จุดฆ่าเชื้อไปจนถึงการปิดภาชนะขั้นสุดท้าย ข้อกำหนดนี้สร้างความท้าทายทางวิศวกรรมขั้นพื้นฐาน: คุณจะเคลื่อนย้ายวัตถุทางกายภาพ เช่น ขวดเล็ก สต็อปเปอร์ ผลิตภัณฑ์ไลโอฟิไลซ์ เครื่องมือ หรือตัวอย่าง เข้าและออกจากเครื่องแยกเดี่ยวหรือห้องปลอดเชื้อได้อย่างไร โดยไม่สร้างแม้แต่ช่องเปิดชั่วขณะที่ไม่สามารถควบคุมได้ระหว่างภายในที่ปลอดเชื้อและสภาพแวดล้อมโดยรอบ

วิธีการแบบดั้งเดิม เช่น แอร์ล็อคแบบถ่ายโอนที่มีอินเตอร์ล็อคประตูตามลำดับ ขั้นตอนการชำระล้างการปนเปื้อนด้วยสเปรย์และเช็ด หรือเครื่องดูดควันแบบลามินาร์ ล้วนต้องมีการแทรกแซงของมนุษย์ที่อินเทอร์เฟซ ทำให้เกิดความแปรปรวนของขั้นตอน และอาศัยเทคนิคของผู้ปฏิบัติงานเพื่อประสิทธิผล วิธีการเหล่านี้อาจเพียงพอสำหรับการถ่ายโอนที่มีความเสี่ยงต่ำกว่าในสภาพแวดล้อมเกรด C หรือ D แต่โดยพื้นฐานแล้วไม่เพียงพอสำหรับการถ่ายโอนโดยตรงไปยังเครื่องแยกเดี่ยวเกรด A ในการจัดการผลิตภัณฑ์ปลอดเชื้อที่มีมูลค่าสูงและมีความเสี่ยงสูง เช่น ยาชีวภาพแบบฉีด ยาที่เป็นพิษต่อเซลล์ ผลิตภัณฑ์ยาบำบัดขั้นสูง (ATMP) หรือเภสัชรังสี

พอร์ต RTP แก้ปัญหานี้ผ่านการออกแบบทางกลไกที่ป้องกันไม่ให้พื้นผิวใดๆ ที่ถูกสัมผัสกับสภาพแวดล้อมภายนอกเข้าสู่เขตปลอดเชื้อทางกายภาพ และในเวลาเดียวกันก็ป้องกันไม่ให้ภายในปลอดเชื้อสัมผัสกับภายนอก โดยไม่คำนึงถึงเทคนิคของผู้ปฏิบัติงาน หลักการนี้สวยงาม: ประตูครึ่งบาน 2 บาน ประตูหนึ่งติดตั้งบนผนังแยก (พอร์ตอัลฟ่า) และอีกประตูหนึ่งติดกับคอนเทนเนอร์ถ่ายโอน (พอร์ตเบต้า) สามารถเชื่อมต่อเข้าด้วยกันและเปิดเข้าด้านในเป็นคู่ที่ล็อคไว้เท่านั้น พื้นผิวที่หันหน้าไปทางด้านนอกของประตูทั้งสองบานเชื่อมต่อเข้าด้วยกันและคงอยู่ด้านนอกอย่างถาวร เฉพาะพื้นผิวที่หันหน้าไปทางด้านในก่อนหน้านี้เท่านั้นที่จะสัมผัสกับโซนปลอดเชื้อ

RTP Valve ทำงานอย่างไร: กลไกของพอร์ตอัลฟ่าและเบต้า

ระบบ RTP ประกอบด้วยองค์ประกอบเสริมสองส่วนที่ต้องทำงานร่วมกันเสมอ พอร์ตอัลฟ่าเป็นส่วนประกอบคงที่ซึ่งติดตั้งอย่างถาวรในผนังของตัวแยกวงจร ตู้ RABS หรือแผงทางเข้าห้องปลอดเชื้อ ประกอบด้วยประตูทรงกลมที่มีกลไกการล็อค และในการออกแบบส่วนใหญ่มีความสามารถในการชำระล้างการปนเปื้อน พอร์ตเบต้าเป็นส่วนประกอบที่ถอดออกได้ ซึ่งโดยทั่วไปจะเป็นคอนเทนเนอร์ขนย้าย ถุง หรือดรัมที่มีประตูเข้าคู่กัน ซึ่งจะถูกนำไปที่พอร์ตอัลฟ่าเพื่อเชื่อมต่อ

ลำดับการเชื่อมต่อเริ่มต้นขึ้นเมื่อมีการเสนอหน้าแปลนพอร์ตเบต้าจนถึงพอร์ตอัลฟ่าและหมุนเพื่อประกอบกลไกการล็อค - โดยทั่วไปจะเป็นล็อคแบบดาบปลายปืนแบบหลายจุดซึ่งต้องมีการหมุนเชิงมุมตามที่กำหนดเพื่อประกอบอย่างเต็มที่ เมื่อล็อคแล้ว ประตูทั้งสองบานจะประกอบเข้าด้วยกันเป็นกลไกเดียว กลไกการล็อคจะปลดชุดประตูแบบรวมออกพร้อมกัน จากนั้นจึงเหวี่ยงหรือเลื่อนเข้าด้านในในตัวแยก ที่สำคัญคือ พื้นผิวด้านนอกของประตูอัลฟ่า (ซึ่งก่อนหน้านี้เคยสัมผัสกับภายนอกของตัวแยกกระแสไฟฟ้า) บัดนี้ถูกเชื่อมติดแบบเห็นหน้ากันกับพื้นผิวด้านนอกของประตูเบตา (ซึ่งก่อนหน้านี้เคยสัมผัสกับสภาพแวดล้อมการถ่ายโอนภายนอก) พื้นผิวที่ปนเปื้อนทั้งสองนี้จะถูกเชื่อมต่อเข้าด้วยกันอย่างถาวรตลอดกระบวนการถ่ายโอน และไม่เคยสัมผัสกับภายในที่ปลอดเชื้อ

เมื่อการถ่ายโอนเสร็จสิ้น ประตูที่รวมกันจะกลับสู่ตำแหน่งปิด คอนเทนเนอร์เบต้าจะถูกหมุนเพื่อปลดล็อคแบบดาบปลายปืน และพอร์ตเบต้าจะถูกถอดออก ประตูช่องอัลฟ่าจะกลับสู่ตำแหน่งที่ปิดผนึก เพื่อรักษาความสมบูรณ์ของตัวแยกส่วน ลำดับการถ่ายโอนทั้งหมดเสร็จสมบูรณ์โดยไม่มีเส้นทางที่ไม่สามารถควบคุมได้ระหว่างภายในของตัวแยกวงจรและสภาพแวดล้อมภายนอก ณ จุดใดๆ ของกระบวนการ

รูปแบบการออกแบบพอร์ต RTP และการใช้งาน

แม้ว่าหลักการอัลฟ่า-เบต้าจะสอดคล้องกันในทุกระบบ RTP แต่ก็มีการออกแบบที่หลากหลายซึ่งส่งผลต่อความเหมาะสมสำหรับการใช้งานด้านเภสัชกรรมที่แตกต่างกัน การทำความเข้าใจตัวแปรต่างๆ เหล่านี้ช่วยให้วิศวกรกระบวนการสามารถเลือกระบบที่ตรงกับข้อกำหนดการถ่ายโอนเฉพาะของตนได้ดีที่สุด

พอร์ต RTP แบบวงกลมมาตรฐาน

รูปแบบ RTP ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุดใช้ประตูทรงกลมที่มีเส้นผ่านศูนย์กลางปกติตั้งแต่ 105 มม. ถึง 460 มม. โดย 190 มม. และ 320 มม. เป็นขนาดที่ใช้บ่อยที่สุดในการติดตั้งเครื่องแยกสายยา รูปทรงวงกลมให้พื้นผิวการซีลที่สม่ำเสมอและมีกลไกการล็อคแบบดาบปลายปืนที่มีประสิทธิภาพทางกลไก พอร์ตทรงกลมมาตรฐานใช้สำหรับถ่ายโอนส่วนประกอบต่างๆ เช่น ขวดจุกปิด หลอดฉีดยาที่เติมแล้ว ตัวกั้น และอุปกรณ์ขนาดเล็ก สามารถใช้งานร่วมกับคอนเทนเนอร์ขนย้ายแบบแข็ง ถุงแบบยืดหยุ่นที่รองรับโดยโครงด้านนอกแบบแข็ง และอะแดปเตอร์ดรัมสำหรับขนย้ายส่วนประกอบจำนวนมาก

การฆ่าเชื้อพอร์ต RTP

สำหรับการถ่ายโอนที่ต้องมีขั้นตอนการชำระล้างการปนเปื้อนทางชีวภาพเพิ่มเติม — โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อสิ่งของที่เข้าไปในเครื่องแยกไม่สามารถฆ่าเชื้อล่วงหน้าจากภายนอกได้ — พอร์ต RTP สำหรับการขจัดการปนเปื้อนจะรวมห้องฆ่าเชื้อรูปวงแหวนขนาดเล็กระหว่างประตูอัลฟ่าและเบตา หลังจากที่คอนเทนเนอร์เบต้าถูกล็อคเข้ากับพอร์ตอัลฟ่า แต่ก่อนที่จะเปิดประตูแบบรวม จะมีการฉีดสารฆ่าเชื้อรา (โดยทั่วไปคือไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ที่กลายเป็นไอ หรือ VHP) เข้าไปในพื้นที่วงแหวนนี้ เพื่อขจัดการปนเปื้อนที่พื้นผิวของประตูทั้งสองบานและพื้นผิวด้านในของหน้าแปลนคอนเทนเนอร์เบต้า แนวทางนี้ช่วยลดปริมาณภาระทางชีวภาพที่ผ่านการตรวจสอบแล้วที่ส่วนต่อประสานการถ่ายโอน และจำเป็นสำหรับการถ่ายโอนไปยังตัวแยกที่ใช้สำหรับการทดสอบความเป็นหมันหรือกระบวนการทางชีวภาพที่มีความไวสูง

ระบบการขนย้ายไลเนอร์และดรัมแบบต่อเนื่อง

สำหรับการถ่ายโอนปริมาณมาก — ผลิตภัณฑ์ไลโอฟิไลซ์ปริมาณมาก ส่วนประกอบปริมาณมาก หรือการกำจัดของเสีย — ระบบซับต่อเนื่องและพอร์ตการถ่ายโอนแบบดรัมขยายหลักการ RTP ไปสู่รูปแบบที่ใหญ่ขึ้น ระบบซับต่อเนื่องใช้ปลอกฟิล์มพลาสติกยืดหยุ่นที่เชื่อมไว้ล่วงหน้าระหว่างพอร์ตอัลฟาและคอนเทนเนอร์ถ่ายโอน วัสดุจะผ่านปลอกหุ้ม จากนั้นจึงปิดผนึกด้วยความร้อนและตัดเพื่อปิดการถ่ายโอนแต่ละครั้งโดยไม่เผยให้เห็นด้านในของตัวแยกส่วน พอร์ตถ่ายโอนดรัมใช้การกำหนดค่าอัลฟ่าเบต้าขนาดใหญ่ที่รองรับถังบรรจุยามาตรฐานที่มีความจุ 10–200 ลิตร ช่วยให้สามารถถ่ายโอนปริมาณมากไปยังเครื่องแยกบรรจุเพื่อการจัดการสารประกอบที่มีศักยภาพสูง

ข้อกำหนดด้านกฎระเบียบและการตรวจสอบความถูกต้องสำหรับระบบ RTP

การใช้พอร์ต RTP ในการผลิตยาปลอดเชื้อไม่ได้เป็นเพียงแนวปฏิบัติที่ดีที่สุด แต่ยังเป็นความคาดหวังด้านกฎระเบียบเพิ่มมากขึ้นสำหรับกระบวนการปลอดเชื้อที่ใช้ตัวแยกเชื้อที่ได้รับการตรวจสอบภายใต้ EU GMP ภาคผนวก 1 (ฉบับแก้ไขปี 2022), คำแนะนำของ FDA สำหรับอุตสาหกรรมเกี่ยวกับผลิตภัณฑ์ยาปลอดเชื้อที่ผลิตโดยกระบวนการปลอดเชื้อ และ PIC/S PE 009 โดยเฉพาะอย่างยิ่งการแก้ไขภาคผนวก 1 ของ EU GMP ในปี 2022 ได้กำหนดกรอบการทำงานโดยละเอียดสำหรับกลยุทธ์การควบคุมการปนเปื้อน (CCS) ที่ระบุถึงการถ่ายโอนวัสดุเข้าและออกจากสภาพแวดล้อมการผลิตปลอดเชื้ออย่างชัดเจน โดยให้ความคาดหวังสูงในการใช้ระบบการถ่ายโอนแบบปิดที่ได้รับการตรวจสอบแล้ว

การตรวจสอบความถูกต้องของระบบ RTP สำหรับการใช้ยาปลอดเชื้อจำเป็นต้องแสดงให้เห็นถึงคุณลักษณะด้านประสิทธิภาพหลักสามประการ ได้แก่ ความสมบูรณ์ของการกักกันทางกายภาพ การป้องกันจุลินทรีย์ไม่ให้เข้าไป และประสิทธิภาพในการชำระล้างการปนเปื้อน (หากเกี่ยวข้อง) โดยทั่วไปการกักกันทางกายภาพจะแสดงผ่านการทดสอบการกักเก็บแรงดันของส่วนต่อประสานอัลฟ่า-เบต้าที่ประกอบขึ้น เพื่อยืนยันว่าไม่มีเส้นทางรั่วไหลที่พื้นผิวการปิดผนึกภายใต้สภาวะแรงดันต่างที่คงอยู่ในเครื่องแยก การป้องกันการแพร่กระจายของจุลินทรีย์ได้รับการตรวจสอบผ่านการศึกษาที่ท้าทาย ซึ่งลำดับการถ่ายโอนจะดำเนินการกับการปนเปื้อนของจุลินทรีย์ที่มีความเข้มข้นสูงที่นำไปใช้กับพื้นผิวภายนอกของคอนเทนเนอร์ถ่ายโอน และต่อมามีการทดสอบภายในตัวแยกส่วนเพื่อยืนยันการปนเปื้อนเป็นศูนย์

สำหรับการขจัดการปนเปื้อนพอร์ต RTP ที่รวมการบำบัดด้วย VHP การตรวจสอบประสิทธิภาพการฆ่าเชื้อแบบ sporicidal เป็นไปตามกรอบงาน ISO 14937 โดยทั่วไปจะต้องมีการสาธิตการลดตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของ Geobacillus stearothermophilus ขั้นต่ำ 6-log ในตำแหน่งที่ท้าทายที่สุดภายในห้องกำจัดการปนเปื้อน การพัฒนาวงจรต้องคำนึงถึงรูปทรงเฉพาะของพอร์ตและคุณลักษณะการเติมอากาศของเครื่องกำเนิด VHP ที่ใช้งานอยู่ เนื่องจากระดับ VHP ที่ตกค้างจะต้องลดลงเหลือต่ำกว่า 1 ppm ก่อนที่จะเปิดประตูรวมเข้าไปในตัวแยกส่วนเพื่อปกป้องผลิตภัณฑ์และผู้ปฏิบัติงาน

พารามิเตอร์ประสิทธิภาพหลักในการประเมินเมื่อเลือกระบบ RTP

การรวมพอร์ต RTP เข้ากับการออกแบบ Isolator และ RABS

พอร์ต RTP จะต้องได้รับการระบุและวางตำแหน่งในระหว่างขั้นตอนการออกแบบเบื้องต้นของตัวแยกสายหรือตู้ RABS - การติดตั้งพอร์ตเพิ่มเติมเข้ากับผนังตู้ที่มีอยู่นั้นเป็นไปได้ในทางเทคนิค แต่มีความซับซ้อนมากกว่าการบูรณาการในขั้นตอนการออกแบบอย่างมาก จำนวน ขนาด และตำแหน่งของพอร์ต RTP ควรถูกกำหนดโดยการวิเคราะห์การไหลของวัสดุโดยละเอียดสำหรับกระบวนการ โดยจัดทำแผนผังวัสดุทุกชนิดที่จะเข้าหรือออกจากเครื่องแยกระหว่างแคมเปญการผลิต รวมถึงวัตถุดิบ ส่วนประกอบ ตัวอย่างระหว่างกระบวนการ ของเสีย และรายการบำรุงรักษา

ตำแหน่งพอร์ตบนผนังแยกต้องสร้างสมดุลในการเข้าถึงตามหลักสรีระศาสตร์สำหรับผู้ปฏิบัติงาน (ควรเข้าถึงพอร์ตต่างๆ ได้โดยไม่ต้องมีท่าทางที่อึดอัดซึ่งเพิ่มความเสี่ยงในการจัดการข้อผิดพลาด) ความสะอาด (ควรวางตำแหน่งพอร์ตเพื่อหลีกเลี่ยงพื้นที่เสียที่สะสมผลิตภัณฑ์หรือสารทำความสะอาดตกค้าง) และลักษณะการไหลของอากาศ (พอร์ตขนาดใหญ่ไม่ควรอยู่ในตำแหน่งที่ประตูที่เปิดอยู่อาจรบกวนรูปแบบการไหลเวียนของอากาศในทิศทางเดียวที่ปกป้องโซนเกรด A) สำหรับตัวแยกที่มีพอร์ต RTP มากกว่าสามหรือสี่พอร์ต การจำลองการไหลเวียนของอากาศและการยศาสตร์แบบ 3 มิติถือเป็นการลงทุนที่คุ้มค่าในระหว่างขั้นตอนการออกแบบเพื่อระบุปัญหาที่อาจเกิดขึ้นก่อนการผลิต

การบำรุงรักษา การเปลี่ยนซีล และการตรวจสอบประสิทธิภาพอย่างต่อเนื่อง

โอริงซีลและปะเก็นในพอร์ต RTP เป็นส่วนประกอบสิ้นเปลืองที่ส่งผลโดยตรงต่อประสิทธิภาพการกักเก็บตลอดอายุการใช้งานของระบบมากที่สุด โอริง EPDM และซิลิโคนที่ใช้ในพอร์ต RTP ทางเภสัชกรรมจะต้องได้รับชุดการบีบอัด — การลดลงอย่างถาวรในเส้นผ่านศูนย์กลางหน้าตัดของโอริงที่เกิดจากการบีบอัดอย่างต่อเนื่อง — ซึ่งจะช่วยลดแรงการปิดผนึกและทำให้เกิดเส้นทางการรั่วไหลในที่สุด อัตราการบีบอัดที่กำหนดขึ้นอยู่กับวัสดุโอริง อุณหภูมิและสภาพแวดล้อมทางเคมี และจำนวนรอบการเชื่อมต่อและการตัดการเชื่อมต่อที่พอร์ตผ่าน

โดยทั่วไปผู้ผลิตจะระบุช่วงเวลาในการเปลี่ยนโอริงตามจำนวนรอบมากกว่าเวลาตามปฏิทิน โดยมีช่วงตั้งแต่ 500 ถึง 5,000 รอบ ขึ้นอยู่กับวัสดุโอริงเฉพาะและการออกแบบช่อง สิ่งอำนวยความสะดวกควรใช้ระบบการนับรอบ — ทั้งบันทึกด้วยตนเองหรือตัวนับอัตโนมัติ — เพื่อติดตามเมื่อแต่ละพอร์ตถึงเกณฑ์การเปลี่ยน ระหว่างการเปลี่ยนโอริงที่วางแผนไว้ การทดสอบการรั่วไหลของแต่ละพอร์ตในช่วงเวลาสม่ำเสมอ (โดยทั่วไปทุกๆ หกเดือนหรือหลังจากเหตุการณ์การบำรุงรักษาใดๆ) โดยใช้การกักเก็บแรงดันหรือการทดสอบก๊าซตามรอย ให้การรับประกันอย่างต่อเนื่องว่าซีลจะสมบูรณ์สมบูรณ์ พอร์ตใดๆ ที่ไม่ผ่านการทดสอบการรั่วไหลควรหยุดให้บริการ เปลี่ยนโอริง และพอร์ตได้รับการตรวจสอบคุณสมบัติอีกครั้งก่อนที่จะกลับไปใช้บริการปลอดเชื้อ